ABSTRACT
ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de los pacientes adultos con diagnóstico de linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Así, el Dr. Eduardo Fernández Vértiz, médico hematólogo del Hospital Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003- IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, la solicitud de uso del producto farmacéutico nivolumab no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. ASPECTOS GENERALES: El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna caracterizada por células B linfáticas malignas que afecta a los ganglios linfáticos periféricos y puede afectar al hígado, pulmones y médula ósea (Küppers et al., 2012). Según la morfología e inmunofenotipo, el LH clásico (LHC) representa, aproximadamente, el 90 % de LH (Laurent et al., 2015). Cerca del 20 % de los pacientes con LHC sufre de recaída o de enfermedad progresiva primaria (Momotow et al., 2021). El tratamiento recomendado para estos pacientes es la quimioterapia a altas dosis, seguida de trasplante autólogo de células madre; sin embargo, el 50 % de los pacientes no logrará curarse (Akpek et al., 2001; Rapoport et al., 2004). Los pacientes con segunda o posterior recaída pueden ser candidatos a otros regímenes de quimioterapia, como: DHAP, ICE, IGEV, GVD o ESHAP (Momotow et al., 2021). De acuerdo con el German Hodgkin Study Group, tras la tercera recaída, 3 la sobrevida global (SG) es de 73.2 % (IC 95 %: 62.6 % - 83.8 %) luego de 12 meses y de 65.6 % (IC 95 %: 54.2 77.0) luego de 18 meses (Broeckelmann et al., 2017). EsSalud cuenta con medicamentos que podrían ofrecerse para el tratamiento de los pacientes con LHC en recaída o refractario, tales como DHAP, ICE, ESHAP, GVD e IGEV, los cuales están recomendados por las GPC. Sin embargo, los especialistas de la institución sugieren que el uso de nivolumab podría aumentar la SG, disminuir el riesgo de muerte por enfermedad no controlada, mejorar la tasa de respuesta objetiva (TRO), y mejorar la calidad de vida del paciente. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con nivolumab en pacientes adultos con diagnóstico de LHC en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo TAPH. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se buscó evidencia manualmente en páginas web de grupos que se dedican a la elaboración de guías de práctica clínica, tales como el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), la Guidelines International Network (GIN), la National Health and Medical Research Council (NHMRC), la European Society for Medical Oncology (ESMO), el National Comprehensive Cancer Network (NCCN), y la Sociedad Alemana de Hematología y Oncología. También, se realizó la búsqueda en entidades que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias como la Comissáo Nacional de Incorporacáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) de Colombia, el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG), la Haute Autorité de Santé (HAS), la American Society of Clinical Oncology, la Canadian Agency for Drugs and Technologies (CADTH), la International HTA Database, la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), entre otras. Finalmente, se buscaron registros de ensayos clínicos en la página web www.clinicaltrials.gov, con el fin de identificar resultados aún no publicados y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta julio de 2021, se incluyeron dos GPC desarrolladas por la ESMO y la NCCN; así como, dos ETS realizadas por el Instituto Nacional del Cáncer del Ministerio de Salud y Desarrollo Social de Argentina y el SMC. Adicionalmente, dado que no se identificaron ECA de fase III que evaluaran la eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes con LHC en recaída o refractario, se incluyeron tres publicaciones de los estudios pivotales de nivolumab para el tratamiento de pacientes con LHC (Ansell et al. 2015, Younes et al. 2016 y Armand et al. 2018). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de nivolumab en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.
Subject(s)
Humans , Hodgkin Disease/drug therapy , Neoadjuvant Therapy/adverse effects , Nivolumab/therapeutic use , Transplantation, Autologous/adverse effects , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Como parte de las funciones de la UFETS, se ha elaborado el presente informe sobre el uso de plerixafor en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos en pacientes con linfomas o mieloma múltiple de tumores sólidos sensibles a quimioterapia candidatos a trasplante autólogo con difícil movilización de células progenitoras hematopoyéticas. - En Perú, solo en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásica se registran más de 500 casos de LNH anualmente y de MM se registran más de 90 casos anualmente La población a esperada en el INEN es de 12 pacientes al año, según reportes de la oficina de epidemiología. - El plerixafor induce la movilización de células madre al torrente sanguíneo desde la médula ósea, y está aprobado por la FDA y EMA para el tratamiento de la LCV. METODOLOGÍA: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda sistemática encontrando 1 RS-MS que respondía la pregunta PICO. - El metanálisis no encontró diferencias entre el grupo plerixafor y el placebo con respecto a la mortalidad a los 12 meses (RR: 1,00, IC 95 %: 0,59 a 1,69; p=1,00) ni eventos adversos (RR: 1,02, IC 95 %: 0,99 a 1,06; p = 0,19. Con respecto al resultado de la recolección exitosa de células madre, se evidenció ventaja en el grupo plerixafor (RR: 2,42; IC 95 %: 1,98 a 2,96; p<0,001. La evidencia encontrada es de calidad moderada, se incluyó estudios clínicos aleatorizados, doble ciegos, con comparador, financiados por el productor de plerixafor. CONCLUSIONES: La presente evaluación evaluó el uso de plerixafor con filgastrin para movilización de células progenitoras para trasplante autólogo. Se hizo una búsqueda sistemática, encontrando 1 RS-MS que respondía la pregunta PICO. El MA encontró que respecto al resultado de la recolección exitosa de células madre, se evidenció ventaja en el grupo plerixafor con un RR de 2.42. La evidencia encontrada es de calidad moderada, se incluyó estudios clínicos aleatorizados, doble ciegos, con comparador, financiados por el productor de plerixafor
Subject(s)
Humans , Transplantation, Autologous/instrumentation , Receptors, CXCR4/antagonists & inhibitors , Multiple Myeloma/drug therapy , Health Evaluation , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: Pacientes adultos con mieloma múltiple sometidos a trasplante autólogo de células madre; I: lenalidomida 10 mg; C: placebo u observación; O: sobrevida global, sobrevida libre de progresión y eventos adversos. A. Cuadro clínico: El mieloma múltiple (MM) consiste en una proliferación maligna de células plasmáticas en la médula ósea, cuyas manifestaciones clínicas incluyen afectación esquelética, hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal y/o plasmocitoma de tejidos blandos. En Perú, se producen anualmente un promedio de 995 nuevos casos de MM y un total de 599 defunciones. El tratamiento en pacientes con buena salud y menores de 70 a 75 años comprende un fármaco inmunomodulador y un inhibidor de proteasoma en combinación con glucocorticoides, seguido de trasplante autólogo de células madre y terapia de mantenimiento con un fármaco inmunomodulador en dosis bajas o inhibidor de proteasoma. La terapia de mantenimiento tiene como objetivo extender el período de inactividad de la enfermedad. B. Tecnología sanitária: Lenalidomida es un análogo de la talidomida con propiedades inmunomoduladoras, antiangiogénicas y antineoplásicas indicado como terapia de mantenimiento después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en pacientes con MM. La dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde el año 2017. En Perú, cuenta con diecinueve registros sanitarios vigentes y siete registros con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de lenalidomida como terapia de mantenimiento posterior al trasplante autólogo de células madre en pacientes con mieloma múltiple. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando AMSTAR 2 para RS y la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos, AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC y GRADE para evaluar la calidad de los desenlaces. RESULTADOS: Se identificó tres revisiones sistemáticas, tres guías de práctica clínica y una evaluación de tecnología sanitaria que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: Comparado con placebo u observación, la terapia de mantenimiento post trasplante con lenalidomida incrementó la sobrevida global y sobrevida libre de progresión, aunque también aumentó el riesgo de infecciones de grado 3 o 4, neutropenia, neoplasias hematológicas o tumores sólidos, y el riesgo de discontinuación del tratamiento por eventos adversos. La sobrevida global mejoró significativamente solo en menores de 59 años, de sexo masculino, con estadío de la enfermedad I/II, con respuesta parcial muy buena o superior después del trasplante y en quienes recibieron terapia de inducción basada en lenalidomida. Las GPC de NCCN, ASCO y ESMO recomiendan lenalidomida como terapia de mantenimiento posterior al trasplante autólogo de células madre. NCCN recomienda además discutir con los pacientes los beneficios y riesgos de la terapia, especialmente sobre un probable incremento del riesgo de neoplasias secundarias. Asimismo, ASCO recomienda mantener la terapia de mantenimiento durante al menos dos años. La ETS de DIGEMID recomienda no dar cobertura a lenalidomida, considerando que a la fecha de la elaboración de la ETS no cuenta con información suficiente que respalde su utilización. Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo y la restante como nivel de confianza críticamente bajo. La calidad de la evidencia según GRADE fue moderada para los desenlaces de eficacia, y moderada a baja para los desenlaces de seguridad. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje ligeramente superior al 60% en la valoración global de calidad.
Subject(s)
Humans , Transplantation, Autologous , Lenalidomide/therapeutic use , Multiple Myeloma/drug therapy , Peru , Technology Assessment, Biomedical , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
CONTEXTO: O linfoma de Hodgkin é um câncer raro que acomete de crianças a idosos, sendo que o tipo clássico (CD30+) corresponde a 95% dos casos. Cerca de 35% dos pacientes não responde ao tratamento inicial com quimioterapia, sendo submetidos à quimioterapia seguida por transplante autólogo de células-tronco. Pacientes com falha ao transplante ou inelegíveis a ele são submetidos a mais linhas de quimioterapia associada ou não a radioterapia e/ou transplante alogênico de células-tronco. O SUS oferece todos esses procedimentos, entretanto, ainda não existe Diretriz Diagnóstica e Terapêutica. O fabricante solicitou a incorporação de brentuximabe para pacientes adultos refratários ou recidivados após o transplante autólogo de células-tronco. TECNOLOGIA: Brentuximabe vedotina (ADCETRIS®). PERGUNTA: Brentuximabe vedotina é eficaz e seguro em pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca do demandante resultou na inclusão de um ensaio clínico sem grupo de comparação, o SG035-003. Esse estudo também foi incluído pela nova seleção de estudos, assim como três revisões sistemáticas e cinco estudos de coorte. O estudo SG035-003 mostrou taxa de resposta objetiva (remissão completa e resposta parcial) e global de 75% e 96%, respectivamente, após a mediana de 9 ciclos de tratamento. Em cinco anos, as probabilidades de sobrevida global e livre de progressão foram de 41% e 22%, respectivamente. As principais limitações deste estudo são a não inclusão de grupo de comparação e sua baixa qualidade metodológica. Os estudos adicionais incluídos mostraram, no geral, superioridade de brentuximabe frente aos comparadores. Vale ressaltar que a maioria dos estudos incluiu também pacientes com inelegibilidade ao transplante. A qualidade metodológica desses estudos foi de baixa a moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante conduziu um estudo de custo-utilidade, sob a perspectiva do SUS, considerando o horizonte temporal de 40 anos, que comparou o tratamento com brentuximabe à quimioterapia associada ou não a radioterapia adjuvante (alternativa do SUS). Os resultados de eficácia e segurança foram retirados do estudo SG035-003 e da literatura. Os custos do tratamento foram calculados considerando o preço proposto para a incorporação do brentuximabe de R$11.645,02 por frasco e os valores dos procedimentos fornecidos pelo SUS. O tratamento com brentuximabe não foi considerado custo-efetivo em um limiar superestimado de 3 PIB per capita (razão de custo-efetividade incremental = R$371.574,05). Foi estimado que o valor máximo do procedimento do SUS para tratamento com brentuximabe, mediante benefício ofertado, é de R$2.303,83 (R$756,61 por frasco). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (IO): Considerando o preço do frasco proposto pelo demandante em um tratamento de 16 ciclos e market share de 50%-70%, o IO em 5 anos seria de R$87.274.144,18. Considerando o fornecimento do medicamento também para pacientes com contraindicação ao transplante, o IO seria de R$274.445.977,60. Considerando o preço máximo do procedimento calculado a partir do benefício (R$2.303,83), o IO em 5 anos seria de R$4.260.276,74 para pacientes com falha após transplante, e de R$13.396.080,00 para pacientes refratários ou recidivados após transplante ou inelegíveis a ele. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Nas buscas no horizonte tecnológico foi detectada uma tecnologia para o tratamento de linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco, em estudo clínico de fase 3. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Brentuximabe foi registrado na Anvisa para o tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin refratários ou recidivados após transplante autólogo de células-tronco ou inelegíveis ao procedimento. E, entretanto, o demandante solicitou a incorporação apenas para pacientes com falha após o transplante. Os estudos incluídos apontam para benefício nesse contexto, mas, as evidências apresentam limitações importantes. No preço proposto, o medicamento não se mostrou custo-efetivo, e análise de preço baseado no valor terapêutico, ou no resultado apresentado, sugere que o custo deve ser reduzido. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 72ª reunião ordinária, no dia 07 de novembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS do brentuximabe vedotina para pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 29 contribuições técnico-científicas e 79 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria (aproximadamente 95%) discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. As contribuições relataram experiências de respostas clínicas exitosas e perfil de segurança favorável do brentuximabe vedotina. Considerando que a população em questão que apresenta atualmente opções terapêuticas restritas no SUS, a tecnologia sob avaliação foi relatada como sendo empregada na terceira linha de tratamento, tanto no contexto de pacientes com falha após transplante autólogo de células tronco, como em pacientes com alto risco de recaída (esta última não foi a população para qual o presente relatório foi desenvolvido). Além disso, o demandante realizou uma nova proposta de desconto sobre o preço fábrica (40% em 18% de ICMS) do medicamento, e consequentemente a razão de custo-efetividade incremental passou a ser de R$ 312.927,02 por AVAQ e R$ 367.444,24 por AVG, com redução do impacto orçamentário incremental incialmente calculado para R$ 111.407.413,95 em cinco anos (redução de R$ 21.993.518,63). A CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, no dia 06 de fevereiro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS do medicamento brentuximabe vedotina para tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas, conforme protocolo do Ministério da Saúde e mediante negociação de preço. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 413/2019 para a incorporação brentuximabe vedotina. DECISÃO: Incorporar o brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 12, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 34, em 13 de março de 2019.
Subject(s)
Humans , Transplantation, Autologous , Immunoglobulin G/therapeutic use , Hodgkin Disease/drug therapy , Stem Cell Transplantation , Technology Assessment, Biomedical , Health Evaluation/economics , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
CONTEXTO: O linfoma de Hodgkin é um câncer raro que acomete de crianças a idosos, sendo que o tipo clássico (CD30+) corresponde a 95% dos casos. Cerca de 35% dos pacientes não responde ao tratamento inicial com quimioterapia, sendo submetidos à quimioterapia seguida por transplante autólogo de células-tronco. Pacientes com falha ao transplante ou inelegíveis a ele são submetidos a mais linhas de quimioterapia associada ou não a radioterapia e/ou transplante alogênico de células-tronco. O SUS oferece todos esses procedimentos, entretanto, ainda não existe Diretriz Diagnóstica e Terapêutica. O fabricante solicitou a incorporação de brentuximabe para pacientes adultos refratários ou recidivados após o transplante autólogo de células-tronco. TECNOLOGIA: Brentuximabe vedotina (ADCETRIS®). PERGUNTA: Brentuximabe vedotina é eficaz e seguro em pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca do demandante resultou na inclusão de um ensaio clínico sem grupo de comparação, o SG035-003. Esse estudo também foi incluído pela nova seleção de estudos, assim como três revisões sistemáticas e cinco estudos de coorte. O estudo SG035-003 mostrou taxa de resposta objetiva (remissão completa e resposta parcial) e global de 75% e 96%, respectivamente, após a mediana de 9 ciclos de tratamento. Em cinco anos, as probabilidades de sobrevida global e livre de progressão foram de 41% e 22%, respectivamente. As principais limitações deste estudo são a não inclusão de grupo de comparação e sua baixa qualidade metodológica. Os estudos adicionais incluídos mostraram, no geral, superioridade de brentuximabe frente aos comparadores. Vale ressaltar que a maioria dos estudos incluiu também pacientes com inelegibilidade ao transplante. A qualidade metodológica desses estudos foi de baixa a moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante conduziu um estudo de custo-utilidade, sob a perspectiva do SUS, considerando o horizonte temporal de 40 anos, que comparou o tratamento com brentuximabe à quimioterapia associada ou não a radioterapia adjuvante (alternativa do SUS). Os resultados de eficácia e segurança foram retirados do estudo SG035-003 e da literatura. Os custos do tratamento foram calculados considerando o preço proposto para a incorporação do brentuximabe de R$11.645,02 por frasco e os valores dos procedimentos fornecidos pelo SUS. O tratamento com brentuximabe não foi considerado custo-efetivo em um limiar superestimado de 3 PIB per capita (razão de custo-efetividade incremental = R$371.574,05). Foi estimado que o valor máximo do procedimento do SUS para tratamento com brentuximabe, mediante benefício ofertado, é de R$2.303,83 (R$756,61 por frasco). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (IO): Considerando o preço do frasco proposto pelo demandante em um tratamento de 16 ciclos e market share de 50%-70%, o IO em 5 anos seria de R$87.274.144,18. Considerando o fornecimento do medicamento também para pacientes com contraindicação ao transplante, o IO seria de R$274.445.977,60. Considerando o preço máximo do procedimento calculado a partir do benefício (R$2.303,83), o IO em 5 anos seria de R$4.260.276,74 para pacientes com falha após transplante, e de R$13.396.080,00 para pacientes refratários ou recidivados após transplante ou inelegíveis a ele. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Nas buscas no horizonte tecnológico foi detectada uma tecnologia para o tratamento de linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco, em estudo clínico de fase 3. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Brentuximabe foi registrado na Anvisa para o tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin refratários ou recidivados após transplante autólogo de células-tronco ou inelegíveis ao procedimento. E, entretanto, o demandante solicitou a incorporação apenas para pacientes com falha após o transplante. Os estudos incluídos apontam para benefício nesse contexto, mas, as evidências apresentam limitações importantes. No preço proposto, o medicamento não se mostrou custo-efetivo, e análise de preço baseado no valor terapêutico, ou no resultado apresentado, sugere que o custo deve ser reduzido. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 72ª reunião ordinária, no dia 07 de novembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS do brentuximabe vedotina para pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 29 contribuições técnico-científicas e 79 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria (aproximadamente 95%) discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. As contribuições relataram experiências de respostas clínicas exitosas e perfil de segurança favorável do brentuximabe vedotina. Considerando que a população em questão que apresenta atualmente opções terapêuticas restritas no SUS, a tecnologia sob avaliação foi relatada como sendo empregada na terceira linha de tratamento, tanto no contexto de pacientes com falha após transplante autólogo de células tronco, como em pacientes com alto risco de recaída (esta última não foi a população para qual o presente relatório foi desenvolvido). Além disso, o demandante realizou uma nova proposta de desconto sobre o preço fábrica (40% em 18% de ICMS) do medicamento, e consequentemente a razão de custo-efetividade incremental passou a ser de R$ 312.927,02 por AVAQ e R$ 367.444,24 por AVG, com redução do impacto orçamentário incremental incialmente calculado para R$ 111.407.413,95 em cinco anos (redução de R$ 21.993.518,63). A CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, no dia 06 de fevereiro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS do medicamento brentuximabe vedotina para tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas, conforme protocolo do Ministério da Saúde e mediante negociação de preço. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 413/2019 para a incorporação brentuximabe vedotina. DECISÃO: Incorporar o brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 12, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 34, em 13 de março de 2019.(AU)
Subject(s)
Humans , Drug Resistance , Hodgkin Disease/drug therapy , Immunoconjugates/therapeutic use , Technology Assessment, Biomedical , Transplantation, Autologous , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economics , Stem Cell TransplantationABSTRACT
- INTRODUCCIÓN: El meduloblastoma es un tumor embrionario del cerebelo que representa cerca del 63 % de los tumores embrionarios intracraneales de la infancia. La incidencia anual de meduloblastoma es de cinco casos por un millón habitantes. De acuerdo con los especialistas de EsSalud, en esta institución se presentan, aproximadamente, de 0 a 2 casos por año. Los pacientes con meduloblastoma pueden clasificarse en pacientes de riesgo estándar o de alto riesgo. Un paciente es considerado de alto riesgo si presenta alguna de las siguientes condiciones: ser menor de tres años, tener resultados de citología de líquido cefalorraquídeo (CSF) positivos, tener macrometástasis o un tumor residual postquirúrgico igual o mayor a 1.5 cm2. La sobrevida a los cinco años en pacientes de alto riesgo es menor al 70 %. El tratamiento del meduloblastoma consiste en realizar una resección quirúrgica máxima seguida de radiación cráneo-espinal (CSI, por sus siglas en inglés) y quimioterapia adyuvante. Pese a los resultados favorables en la sobrevida global, este esquema de tratamiento presenta altas tasas de toxicidad y eventos adversos asociados a la CSI. Debido a la severidad y mayor frecuencia de eventos adversos en pacientes de menor edad, la CSI no es aceptable para el tratamiento de pacientes menores de tres años. Al retrasar o evitar el uso de CSI en estos pacientes, su sobrevida se reduce. Otra alternativa de tratamiento para los pacientes pediátricos con meduloblastoma recurrente es el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH). La quimioterapia utilizada para que el paciente pueda recibir el TACPH se denomina quimioterapia de acondicionamiento. Los esquemas de acondicionamiento reportados en la literatura incluyen: melfalán con ciclofosfamida, carboplatino con tiotepa y etopósido, entre otros. Actualmente, EsSalud cuenta con melfalán, ciclofosfamida, carboplatino y etopósido; los cuales pueden ser usados como esquema de acondicionamiento para el TACPH. No obstante, algunos especialistas de EsSalud consideran que los esquemas de acondicionamiento que incluyen tiotepa lograrían mejorar la sobrevida global y reducir la tasa de recidiva post-TACPH comparados con los otros esquemas de acondicionamiento sin tiotepa. Por lo tanto, se ha enviado al IETSI la solicitud de evaluación de la eficacia y seguridad del uso de tiotepa como parte de los esquemas de acondicionamiento para el TACPH en pacientes pediátricos con meduloblastoma. OBJETIVO: evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del uso de tiotepa como parte del esquema de acondicionamiento para TACPH en pacientes pediátricos con meduloblastoma de alto riesgo. Al respecto, se identificaron cuatro ensayos clínicos (EC) fase II los cuales responden indirectamente a la PICO establecida en el presente dictamen preliminar. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Tiotepa: Tiotepa es un agente alquilante polifuncional que interfiere con la replicación del ADN y la transcripción del ARN. Dentro del organismo, tiotepa es metabolizado y su principal metabolito es el N, N', N" trietilenofosforamida (TEPA, por sus siglas en inglés); el cual también es un agente alquilante, pero más inestable. En sistemas biológicos acuosos, con pH fisiológico, tiotepa penetra las células rápidamente y es metabolizado en TEPA interrumpiendo la fabricación de ADN. Los eventos adversos de tiotepa incluyen leucopenia, trombocitopenia y anemia pudiendo llegar hasta la supresión de médula ósea (Betcher y Burnham 1991). ï METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de tiotepa en el tratamiento de pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma de alto riesgo, candidatos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad: Guías de práctica clínica, Evaluaciones de tecnologías sanitarias, Revisiones sistemáticas, Ensayos clínicos aleatorizados, Ensayos clínicos no aleatorizados. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se presenta la evidencia recabada sobre la eficacia y seguridad de los esquemas de acondicionamiento que incluyen tiotepa, comparado con el esquema busulfán más melfalán, en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma de alto riesgo, candidatos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH). Se recolectó la evidencia de cuatro ensayos clínicos (EC) fase II que evaluaron esquemas de acondicionamiento, que incluyen tiotepa, en pacientes con pediátricos con meduloblastoma. El equipo técnico del IETSI valoró los siguientes aspectos: i) El meduloblastoma de alto riesgo es una neoplasia infrecuente en población pediátrica ii) La evidencia disponible está limitada a cuatro EC fase II; cuyos resultados en el largo plazo son variables entre sí iii) La ausencia de estudios que comparen esquemas de acondicionamiento, que incluyen tiotepa, con otros esquemas de acondicionamiento no permiten formular conclusiones sobre la superioridad de tiotepa iv) actualmente ESSALUD dispone de otras alternativas, como ciclofosfamida y melfalán, para el acondicionamiento previo al TACPH. Por todo lo mencionado, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, no aprueba el uso de tiotepa como parte de los esquemas de acondicionamiento en pacientes pediátricos con diagnóstico de meduloblastoma al alto riesgo, candidatos a TACPH.
Subject(s)
Humans , Child, Preschool , Child , Thiotepa/therapeutic use , Hematopoietic Stem Cell Transplantation , Medulloblastoma/drug therapy , Technology Assessment, Biomedical , Transplantation, Autologous , Health Evaluation , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
CONTEXTO: Linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia incomum envolvendo nódulos linfáticos e o sistema linfático. A classificação da OMS divide LH em 2 tipos principais: o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC) e o Linfoma de Hodgkin de linfócitospredominantes nodulares (LHLPN). TECNOLOGIA: Adcetris® (Brentuximabe). PERGUNTA: Eficácia e segurança do brentuximabe em pacientes com Linfoma de Hodgkin. EVIDENCIAS: Foi encontrado um ensaio clínico randomizado de fase 3 que avaliou o brentuximabe contra placebo em 329 pacientes com LH. Sobrevida livre de progressão foi significativamente melhor em pacientes do grupo brentuximabe vedotin em comparação com o grupo placebo (hazard ratio [HR] 0,57, IC 95% 0,40 0,81; p = 0,0013). Mediana da sobrevida livre de progressão foi de 42,9 meses (IC 95% 30,4 42,9) para pacientes no grupo brentuximabe vedotin em comparação com 24,1 meses (11,5 - não estimado) para o grupo placebo. A sobrevida livre de progressão em dois anos foi de 63% (IC95% 55-70) no grupo de brentuximabe vedotin e 51% (IC95% 43-59) no grupo placebo. Não houve diferenças significativas entre brentuximabe e placebo para o desfecho sobrevida global (hazard ratio [HR] 1,15, IC 95% 0,67 - 1,97; p= 0,6204). Os eventos adversos mais frequentes no grupo brentuximabe vedotin foram neuropatia sensorial periférica (94 [56%] de 167 pacientes versus 25 [16%] de 160 pacientes no grupo placebo) e neutropenia (58 [35%] versus 19 [12%] pacientes). No momento da análise, 28 (17%) de 167 pacientes morreram no grupo brentuximabe vedotin em comparação com 25 (16%) de 160 pacientes no grupo do placebo. CONCLUSÕES: Consolidação precoce do tratamento com brentuximabe vedotin após o transplante autólogo de células-tronco melhorou a sobrevida livre de progressão em pacientes com linfoma de Hodgkin com fatores de risco para recidiva ou progressão após o transplante. Entretanto, não houveram diferenças significativas entre brentuximabe e placebo para a sobrevida global e sobrevida livre de progressão da doença em dois anos. Mais estudos que avaliem o uso de brentuximabe para o tratamento de LH são necessários.
Subject(s)
Humans , Antineoplastic Agents/therapeutic use , Hodgkin Disease/drug therapy , Cost-Benefit Analysis , Technology Assessment, Biomedical , Transplantation, Autologous , Treatment FailureABSTRACT
CONTEXTO: O transplante de células estaminais hematopoiéticas é um tratamento eletivo, que utiliza a célula progenitora do próprio paciente ou de um doador compatível, para reestabelecimento da hematopoiese normal, após supressão medular com altas doses de quimioterapia. Pode ser classificado como alogênico, singênico ou autólogo, de acordo com o doador, a partir de células obtidas de três fontes: medula óssea, sangue periférico e sangue de cordão umbilical e placentário. TECNOLOGIA: Plerixafor. PERGUNTA: Existe evidência para o uso de plerixafor em pacientes com indicação de transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas? EVIDENCIAS: Foram encontradas duas revisões sistemáticas que avaliaram o medicamento para mobilização de células hematopoiéticas em pacientes com MM e LNH. Os resultados indicam que a adição de plerixafor ao tratamento com G-CSF aumenta de forma significativa a coleta de células hematopoiéticas em pacientes com linfoma em um menor prazo de tempo, mas que esse resultado é menor quando se avalia pacientes com mieloma. Entretanto, existem outras opções para o aumento das células hematopoiéticas para coleta, como o aumento da dose do G-CSF ou a associação do G-CSF com a quimioterapia, que também se mostraram eficazes. Os resultados de segurança e sobrevida não foram conclusivos. As revisões sistemáticas apresentam como limitações o fato de que poucos estudos avaliaram o uso de plerixafor, sendo que a maior parte dos estudos incluídos contou com financiamento do fabricante do produto. CONCLUSÕES: Plerixafor aumenta a mobilização de células estaminais hematopoiéticas em pacientes com linfoma e mieloma, o que também foi observado com aumento de dose do G-CSF ou a associação de G-CSF com quimioterapia para posterior transplante autólogo.